同路課堂丨生產管理體系(四)受托生產企業(yè)管理
摘要：作為委托生產的持有人，對受托生產企業(yè)的質量管理和生產條件的評估尤為重要，如何確保受托方符合GMP的要求，這就需要持有人從源頭篩選、評估、批準、日常監(jiān)督等環(huán)節(jié)加強管理，環(huán)環(huán)相扣，才能持續(xù)穩(wěn)定的生產出質量合格的產品。
《藥品管理法》第三十二條 藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委托藥品生產企業(yè)生產。藥品上市許可持有人和受托生產企業(yè)應當簽訂委托協(xié)議和質量協(xié)議，并嚴格履行協(xié)議約定的義務。
《藥品生產監(jiān)督管理辦法》第二十七條 藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理，對受托藥品生產企業(yè)、藥品經營企業(yè)的質量管理體系進行定期審核，監(jiān)督其持續(xù)具備質量保證和控制能力。
《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》（2022年）委托生產管理要求：持有人應當與受托生產企業(yè)簽訂委托合同和質量協(xié)議，落實《藥品管理法》規(guī)定的法律義務和藥品生產質量管理規(guī)范等規(guī)定的各項質量管理要求。
篩選原則：產品立項至小試階段，應根據產品初步研究的結果，初步擬定受托生產企業(yè)需具備的生產條件、檢驗能力以及質量管理能力。比如考慮企業(yè)的生產設備、廠房設施情況能否滿足產品的生產？檢驗儀器能否滿足原輔包、成品的檢驗？企業(yè)的生產范圍是否有該劑型？企業(yè)的質量管理體系是否融合了持有人的質量管理？
PS：初步篩選的生產企業(yè)（特別是新合作的生產企業(yè)以及新車間），企業(yè)可以組織相關人員實地考察，了解車間廠房設施設備、質量實驗室、倉儲能力以及質量管理水平，可以同時篩選多家生產企業(yè)，初步了解企業(yè)的綜合能力，為篩選出符合要求的生產企業(yè)提供參考依據。
資質確認：持有人索要受托生產企業(yè)的資質，包括營業(yè)執(zhí)照、生產許可證（正副本）（變更頁很重要）、體系認證證書、GMP符合性檢查報告、組織機構圖、儀器設備清單等。持有人確認資質的完整性和時效性，確認資質齊全且基本滿足生產條件，準備啟動現場審計。
審計人員：對于受托生產的審計，應采取現場審計的方式進行評估。根據審計計劃，按照相關審計人員，確定審計小組組長。審計人員至少包括質量部、生產管理部人員，選擇多部門人員參與，從不同領域詳細的檢查受托生產企業(yè)的綜合素質水平。（PS：審計人員的資質應進行評估，企業(yè)可以制定審計人員的評價標準）
現場審計：持有人與受托生產企業(yè)溝通確定審計日期時，應向生產企業(yè)發(fā)布正式的審計通知函，記錄審計日期、內容、審計人員?；玖鞒倘缦拢?/p>
● 首次會議：雙方介紹參會人員，受托生產企業(yè)介紹企業(yè)基本情況；并安排本次審計的行程安排。
● 現場審計實施：現場審計需有記錄支持。
文件及資料審計：核對資質的真實性，組織機構與人員管理、廠房、設施和設備、物料與產品、文件和記錄管理、確認與驗證、變更、偏差、OOS、返工和重新加工、投訴、召回、自檢等內容。
實地現場審計：生產車間、公共系統(tǒng)、質控實驗室、倉庫等現場管理情況。
小組會議：審計發(fā)現的缺陷項風險分級。
● 末次會議：審計小組向生產企業(yè)通報審計過程中發(fā)現的問題，提出整改建議和要求。
審計周期：常規(guī)審計周期1年。持有人根據產品風險水平以及受托生產企業(yè)的質量管理水平能力綜合評定審計周期。若出現重大變更、安全事故時進行有因審計。按照審計周期再次審計時，應注重上次審計發(fā)現的問題整改的效果，確認與驗證、質控實驗室、生產車間、倉庫、年度自檢報告、涉及委托產品的文件及記錄等內容。
生產企業(yè)的質量管理能力和生產條件滿足要求，資質齊全、信譽良好，質量管理體系無重大缺陷，確定為合格的受托生產企業(yè)。
根據《藥品委托生產質量協(xié)議指南》、《藥品委托生產質量協(xié)議模板》，結合受托生產企業(yè)、產品風險特點，雙方共同起草委托生產協(xié)議和質量協(xié)議，協(xié)議中應明確雙方責任。
持有人質量評估和日常監(jiān)督中發(fā)現受托企業(yè)不能有效執(zhí)行質量管理體系，導致產品質量不受控；受托方整改不合格和拒絕整改；官方檢查，發(fā)現重大缺陷，勒令停產整改等情況時，持有人可通過內部評估，是否需要撤銷改受托生產企業(yè)。